คุณหมาจิ้งจอกจอมแสบ ติดตามเรื่องราวของมิสเตอร์ฟ็อกซ์ (บรรยายเสียงโดยจอร์จ คลูนีย์) หมาจิ้งจอกกะล่อนและก็ถูกใจเสี่ยงภัย แม้ว่าจะข้อตกลงกับเมียของเขา เฟลิสิตี้ (บรรยายเสียงโดยเมอริล สตรีพ) ว่าเขาจะเกษียณอายุจากกิจกรรมลักขโมยไก่ที่เสี่ยงกับการที่จะเกิดอันตรายแล้ว ตกลงใจกลับไปสู่วิถีเก่าของเขา การตัดสินใจคราวนี้นำมาซึ่งการก่อให้เกิดเหตุต่างๆมากที่ไม่เฉพาะแต่ทำให้เป็นอันตรายต่อมิสเตอร์ฟ็อกซ์ แต่ว่ายังรวมทั้งชุมชนสัตว์ทั้งผองด้วย